新冠感染后并非终生免疫，康复者仍需接种疫苗
截至2021年8月30日，全球已有超过2.1亿新冠病毒感染者1，其中绝大多数人通过适当的治疗和休养后能够获得治愈。新冠肺炎康复者虽然“战胜”了病毒，但在之前经历了或轻或重的症状，长时间的隔离，甚至可能存在长期后遗症，他们回归正常生活的过程并不容易。
在康复者面前的另一重障碍是再感染风险。自2020年8月香港大学医学院通过病毒基因对比发现首例再感染病例2以来，越来越多证据3-5显示感染新冠病毒后并非终身免疫，康复者也可能再次感染。目前各国正在积极推广疫苗以建立免疫屏障，其中对康复者的保护当然也不可忽视。但康复者接种疫苗后能否获益？接种策略与未感染者是否相同？依据是什么？大多数人对这些问题可能并不了解，本文将对相关现有研究证据作一介绍。
1.新冠患者康复者接种疫苗后产生的抗体应答比从未感染者更高
目前至少有3项研究评估了新冠康复者接种疫苗后产生的抗体水平。
一项美国研究（预印，尚未同行评议）6显示，新冠康复者（n=19）接种1剂BNT162b2 mRNA疫苗后血清总抗体（TAb）和中和抗体 (SNAb) 与病毒抗原的相互作用，即结合活性迅速升高，在接种第2剂疫苗后2周达到峰值，并在整个研究观察的190天内持续存在。
而未感染者（n=49）在接种第1剂疫苗后血清总抗体和中和抗体的抗原结合活性的升幅较缓，在接种第2剂疫苗后迅速增加，但仍未达到康复者接种2剂后的水平。
抗体结合活性随时间推移的动态变化
该研究对接种疫苗后血清抗体水平的分析6显示，新冠康复者在接种第1剂疫苗后即可快速产生较高水平的抗体，提示康复者接种1剂mRNA疫苗即可产生充分的抗体应答。
新冠康复者和未感染者接种疫苗后的抗体应答
一项英国研究7纳入了51名伦敦医疗工作者（其中24例既往感染新冠病毒后康复），研究显示：康复者在疫苗接种前的抗刺突蛋白S的抗体水平与未感染者接种1剂BNT162b2 mRNA疫苗后的抗体水平相当，康复者接种1剂疫苗后抗S蛋白抗体水平较接种前升高140倍，远高于其他研究中报告的未感染者接种2剂后的抗体水平。
新冠康复者和未感染者接种1剂疫苗后的抗体应答
此外，一项法国研究8对110例受试者（包括43例血清阳性，提示既往感染后康复者，以及67例血清阴性受试者）进行评估，结果显示在接种1剂mRNA疫苗后的同一时间点，康复者产生的抗体水平是既往未感染者的10~45倍。
血清阳性和血清阴性受试者接种1剂mRNA疫苗后的抗体应答同时这项研究也观察到，康复者接种1剂疫苗后，疲劳、头痛、发热等全身不良反应的发生率高于既往未感染者8。这与常规疫苗方案中接种第2剂时不良反应发生率较高的现象相符，提示机体正在建立更高的免疫保护屏障。
血清阳性和血清阴性受试者接种1剂mRNA疫苗后的不良反应发生率
综上所述，抗体水平研究显示新冠康复者接种1剂mRNA疫苗后即可快速产生较强的体液免疫应答，抗体水平与未感染者接受常规方案2剂疫苗接种后相当或更高，并未出现预期以外的安全性问题。
那么在真实世界中，这种接种策略是否能够降低既往感染者再感染的风险呢？
2.新冠康复者接种疫苗后再次感染风险降低
最近美国肯塔基州报告了一项既往感染康复者的追踪调查9。结果显示，在2020年3月~12月感染新冠的康复者中，未接种疫苗者再次感染新冠的风险是完成2剂疫苗接种者的2.34倍（95% CI：1.58~3.47）。未完全接种者（未完成所有剂次或最后1剂疫苗接种后<14天）与完成2剂疫苗接种者再次感染风险无明显差异（OR：1.56，95% CI：0.81~3.01）。这些结果提示既往感染新冠的康复者可以通过接种1剂或2剂疫苗，以降低再次感染风险。
3.对新冠康复者疫苗接种的推荐意见
目前不同国家和地区对康复者接种疫苗的推荐意见略有不同，总体上推荐接种至少1剂疫苗以提高保护效果。
不同国家/地区对新冠感染康复者接种疫苗的推荐意见
国家/地区 | 推荐意见 |
中国内地10 | 既往新冠肺炎病毒感染者（有症状或无症状感染者），在充分告知基础上，可在6个月后接种1剂新冠疫苗。 |
中国香港地区11 | 冠状病毒病的康复者只需接种1剂新冠疫苗，便可得到进一步的保护。康复者可在康复出院最少90日后接种1剂mRNA疫苗；最少180日后接种1剂灭活疫苗。 |
美国12 | 即使感染了COVID-19，也应该接种疫苗。通过全剂量接种疫苗可以获得更好的保护。 |
4.展望：加强免疫的前景
从免疫反应的原理上来看，感染者在首次接触病毒时，免疫系统对病毒中的多种抗原蛋白进行识别并产生了免疫记忆，因此新冠感染康复后再次接触抗原（接种疫苗）能诱导继发免疫反应迅速产生抗体13。
我国由于在早期迅速控制疫情，自然感染率低，主要依赖由疫苗接种形成的人群保护。目前我国主要使用的灭活疫苗原理上与自然感染存在一定的相似之处（例如可涉及较广泛的抗原表位），但接种后抗体水平会随时间推移逐渐降低14，为疫苗的保护作用带来挑战。以康复者接种疫苗的研究结果作为参考，我们认为在合适的时机采用同种疫苗或不同技术路径疫苗给予第三针加强或序贯免疫，有望能大幅提高疫苗的保护力。近期一项病例研究15显示，两名完成2剂灭活疫苗接种的健康受试者在接种后7个月时血清抗刺突蛋白S的结合抗体和中和抗体水平已降至基线水平，而再次接种1剂mRNA疫苗后抗S特异性抗体、记忆B细胞和T细胞应答水平均明显升高，提示这种序贯接种策略可产生强烈的免疫应答。
总之，现有证据显示，新冠感染康复后仍有再感染的风险，康复者接种至少1剂mRNA新冠疫苗可迅速获得较高水平的抗体应答，而且安全性尚可。在巩固群体免疫防线的战役中，康复者的参与必不可少，也期待未来看到更多的相关研究数据，为进一步优化疫苗接种策略提供依据。
参考文献
1. https://covid19.who.int/（Accessed on 31st Aug, 2021）
2. To KK, et al. Clin Infect Dis. 2020 Aug 25;ciaa1275. doi: 10.1093/cid/ciaa1275.
3. Zhang J, et al. Natl Sci Rev. 2021, 8(4):nwab006
4.https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1005517/Technical_Briefing_19.pdf
5. Hansen CH, et al. Lancet. 2021 Mar 27;397(10280):1204-1212.
6. Sabrina E, et al. medRxiv. 2021[preprint]. doi: 10.1101/2021.08.04.21261561
7. Manisty C, et al. Lancet. 2021, 397(10279):1057-1058.
8. Krammer F, et al. N Engl J Med. 2021, 384(14):1372-1374.
9. Cavanaugh AM, et al. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70:1081-1083.
10.http://www.nhc.gov.cn/xcs/yqfkdt/202103/c2febfd04fc5498f916b1be080905771.shtml（Accessed on 31st Aug, 2021）
11.https://www.covidvaccine.gov.hk/pdf/factsheet_priorCOVID19infection_CHI.pdf（Accessed on 31st Aug, 2021）
12. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/prepare-for-vaccination.html（Accessed on 31st Aug, 2021）
13. https://microbiologynotes.com/differences-between-primary-and-secondary-immune-response/（Accessed on 31st Aug, 2021）
14. Li M, et al. medRxiv [preprint]. 2021, August 8. doi:10.1101/2021.08.03.21261544
15. Lin A, et al. medRxiv[preprint]. 2021, May 23. doi: 10.1101/2021.05.17.21257134